Certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegal for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença autoimune, inflamatória, crônica, não contagiosa, com manifestações cutâneas, ungueais e articulares e que acomete homens e mulheres. Dentre as formas de apresentação da doença, a psoríase em placas é a mais frequente (> 80% dos casos) e se caracteriza por placas avermelhadas e descamativas principalmente nas superfícies extensoras, áreas intertriginosas, palmas das mãos, plantas dos pés e unhas. Estima-se que 20% dos pacientes apresentam a psoríase em placas moderada a grave. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, o tratamento desta doença é realizado utilizando medicamentos sistêmicos não biológicos (metotrexato, acitretina e ciclosporina) ou ainda medicamentos biológicos como adalimumabe, etanercepte, ustequinumabe, secuquinumabe e risanquizumabe, em caso de não resposta, toxicidade ou contraindicação àqueles de primeira linha. PERGUNTA DE PESQUISA: Cimzia® (certolizumabe pegol) é eficaz e seguro para pacientes acima de 18 anos com psoríase em placas moderada a grave e peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe quando comparado a secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe? EVIDÊNCIAS CLINÍCAS: : As evidências clínicas sobre a eficácia e a segurança do certolizumabe pegol para o tratamento de adultos com psoríase em placas moderada a grave, em comparação com secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe, foram provenientes de três revisões sistemáticas com meta-análise em rede. Em relação aos desfechos críticos, quando comparados ao certolizumabe pegol, foi encontrada maior eficácia no alcance do PASI 90 e segurança semelhante para eventos adversos graves para o risanquizumabe (RR: 2,14; IC 95%: 1,58­2,91 e RR: 0,95; IC 95%: 0,35­ 2,58, respectivamente), o secuquinumabe (RR: 1,92; IC 95%: 1,42­2,60 e RR: 1,38; IC 95%: 0,52­3,65, respectivamente) e o ustequinumabe (RR: 1,38; IC 95%: 1,02­1,86 e RR: 1,23; IC 95%: 0,47­3,23, respectivamente). A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. Destaca-se que não foram encontrados ensaios clínicos comparando estes medicamentos de forma direta, nem apresentando resultados específicos para a população de interesse do demandante ­ com peso inferior a 90 kg e que não responderam ao tratamento com adalimumabe. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A partir dos dados de resposta terapêutica mensurada por meio do índice PASI e das estimativas de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY), o modelo de árvore de decisão acoplado a um modelo de Markov estimou as relações de custo-utilidade no tratamento da psoríase em placas moderada a grave que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Ao avaliar as incertezas em relação às diferenças de custos, atualizando o custo final do certolizumabe pegol para R$ 119.111,83 (alcançando um total de 11,43 QALYs), o modelo teve importantes impactos em suas conclusões sobre o certolizumabe pegol ser a opção menos custosa ao SUS quando comparado às demais opções incorporadas: risanquizumabe (R$ 141.326,40 e 11,83 QALYs), secuquinumabe (R$ 109.869,26 e 11,82 QALYs) e ustequinumabe (R$ 187.862,01 e 11,71 QALYs). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante projeta uma população elegível anual de 5.592 a 5.810 ao longo de cinco anos. Contudo, além de adotar uma abordagem epidemiológica em detrimento a demanda aferida, o modelo possui problemas estruturais em relação à definição das opções terapêuticas disponíveis no cenário de referência e incertezas em relação ao tamanho da participação de mercado do certolizumabe pegol. A variação de tais pontos poderia, em uma situação crítica, não apenas reduzir a economia de recursos em cinco anos proposta pelo demandante, como indicar um aumento de gastos nos últimos anos de impacto, evidenciando a incerteza em relação à existência real de economia de recursos esperada. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectado um medicamento potencial (Tildrakizumab) para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave e que não responderam à primeira linha de tratamento com um agente biológico anti-TNF. A falha terapêutica específica ao adalimumabe e o critério de indicação ou de inclusão nos estudos clínicos de peso corporal abaixo de 90 Kg para o uso do medicamento não foram localizados em nenhuma das tecnologias evidenciadas nas buscas realizadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não houve alterações substanciais entre a presente demanda de incorporação do certolizumabe pegol para psoríase em placas moderada a grave quando comparada à solicitação realizada em 2021 ­ as principais diferenças foram a delimitação da população e dos comparadores na pergunta PICO, a alteração de alguns parâmetros da avaliação econômica e a atualização das fontes de evidências. Na demanda atual, permanecem fragilidades nas evidências clínicas, bem como incertezas importantes quanto às evidências econômicas no que se refere à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do certolizumabe pegol quando comparado ao secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave sob a perspectiva do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 8 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se as limitações e as incertezas das evidências clínicas e econômicas disponíveis, bem como a ausência de resultados que pudessem modificar a recomendação feita na apreciação anterior. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 44 contribuições, sendo 12 pelo formulário técnico-científico e 32 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições foram contrárias à recomendação preliminar da Conitec, desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave no SUS. Quanto às contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências clínicas, não houve contribuições que alterassem as informações descritas no Relatório. No geral, compreenderam considerações destacando a recomendação do certolizumabe pegol para outras doenças mediadas pelo TNF-α e a segurança no seu uso por gestantes, lactantes e mulheres com potencial para engravidar. No que se refere às evidências econômicas, o certolizumabe pegol foi apontado como opção de menor custo quando comparado àquelas incorporadas e que isso potencialmente traria economia para o sistema de saúde. Contudo, não foram apresentadas novas evidências ou estimativas que modificassem as conclusões apresentadas preliminarmente em relação aos dados de custo-efetividade e de impacto orçamentário. Entre as contribuições sobre experiência ou opinião, foi destacada a relevância da incorporação do medicamento no SUS, especialmente por ser mais uma alternativa de tratamento, ampliar o acesso ao público-alvo e tratar de uma opção terapêutica para pacientes gestantes. Sobre a experiência com o certolizumabe, o alívio dos sintomas e a melhora da qualidade de vida emergiram como efeitos positivos, enquanto a dificuldade de acesso ao tratamento foi apontada como aspecto negativo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 10ª Reunião Extraordinária, no dia 17 de agosto de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se que não houve elementos que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação n° 763/2022. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave de pacientes adultos de peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe, conforme a Portaria nº 114, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 76, em 27 de setembro de 2022.

Certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegol for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença crônica inflamatória da pele e articulações, mediada pelo sistema imunológico, que se manifesta em diferentes formas, definida pelo surgimento de lesões endurecidas eritematosas e cobertas por escamas prateadas. A prevalência mundial oscila entre 0,5% e 11,4% e no Brasil em torno de 1,5%. O diagnóstico é estritamente clínico definido como leve ou moderada a grave, medido pelo índice PASI (Psoriasis Area Severity Index) ou Índice de Gravidade da Área da Psoríase. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas elaborado pelo Ministério da Saúde incluiu recentemente o tratamento com medicamentos biológicos para a psoríase em placas moderada a grave em adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento sistêmico não biológico (metotrexato, acitretina e ciclosporina). TECNOLOGIA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave com certolizumabe pegol resulta em melhora clínica da psoríase em placas em relação aos outros tratamentos biológicos disponíveis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram apresentadas evidências de eficácia e segurança do certolizumabe com base em dados obtidos na meta-análise em rede elaborada por Sbidian e cols. (2020) demonstrando que para alcançar o desfecho PASI 90 ao ser comparado aos demais biológicos, o secuquinumabe, o ustequinumabe e o risanquizumabe foram mais eficazes que o certolizumabe com um RR de 1,98 [1,46-2,68], RR 1,42 [1,05-1,92] e RR 2,26 [1,65-3.16], respectivamente. Em relação a segurança, o evento adverso mais frequente associado ao uso do CZP, em ambas as doses, para o tratamento de doenças inflamatórias imunomediadas foi infecção, 28% maior no grupo CZP RR 1,28 (IC95% 1,13-1,45) quando comparado aos controles e em especial infecções graves RR 2,17 (IC95% 1,36-3,47). As infecções mais frequentes foram as respiratórias (faringite, nasofaringite, sinusite e síndrome gripal), urinárias e gastrointestinais (gastroenterite e abcesso perianal). As evidências de eficácia e segurança foram avaliadas como moderada a alta certeza, respectivamente, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O certolizumabe obteve uma razão de custo-efetividade incremental de R$ 290.522.145,48/QALY com dominância estendida pelo Risanquizumabe. No gráfico de dispersão da análise de sensibilidade pode ser observado que as simulações do tratamento com o certolizumabe mostraram menor eficácia em relação aos inibidores anti-IL (risanquizumabe, ustequinumabe, secuquinumabe e ixequizumabe). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da incorporação do certolizumabe como opção ao adalimumabe, com uma migração de até 30% foi estimada em R$ 587.011.606,06, e obteve um incremento de mais de 1 milhão no orçamento, ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias para compor o esquema terapêutico da psoríase em placas moderada a grave em adultos: bimequizumabe, brodalumabe, miriquizumabe, netaquimabe, tildaquizumabe, deucravacitinibe e piclidenoson. Apesar de não citar desfechos relacionados à falha terapêutica nos ensaios clínicos identificados para deucravacitinibe e piclidenoson, há possibilidade que estes medicamentos venham a ser potencialmente utilizados também nessa etapa de tratamento, visto o que se observa no tratamento de outras doenças de caráter imunológico. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Com base em evidências de moderada a alta qualidade e nos resultados obtidos com o modelo de custo-efetividade não foram observadas vantagens em termos de eficiência do CZP em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase moderada a grave sob a perspectiva do SUS, destacando-se os vários pressupostos e incertezas no modelo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase moderada a grave em pacientes adultos no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as evidências apresentadas sobre o certolizumabe pegol não mostraram vantagens em termos de eficiência em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Ao serem apreciadas as contribuições encaminhadas pela Consulta Pública n° 34 de 2021, e destacados os principais argumentos, identificou-se que, em sua grande maioria corroboravam com os dados de efetividade da tecnologia. No entanto, ressaltamos as contribuições sobre a importância da indicação do CZP para gestantes e lactantes, como única opção de imunobiológico, com baixo risco de transmissão vertical e pelo aleitamento não foram objeto do escopo da demanda atual. O CZP tem recomendação de uso para gestantes portadoras de Doença de Crohn, conforme descrito em PCDT publicado em 2017. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave de pacientes com indicação de uso no SUS. Os membros da Conitec consideraram os argumentos insuficientes para mudança de sua recomendação preliminar. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 620/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 40, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) / Certolizumab pegol for the treatment of arthritis psoriatic first-line biological treatment (MMCD-b)

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica frequentemente associada à psoríase, imunomediada e sistêmica, e que acomete geralmente pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas e axial (espondilite ou sacroiliíte), entesites (inflamação da inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). Os resultados esperados do tratamento incluem a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença, associados à melhoria de qualidade de vida e evitando a perda da capacidade funcional dos pacientes. Divide-se em terapias não medicamentosas e terapias medicamentosas com antiinflamatórios não esteroides, glicocorticoides sistêmicos e injeções locais de glicocorticoide e com medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e biológicos (MMCD-b). Essa última classe inclui os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe em primeira linha, além do anti-TNF certolizumabe pegol em segunda linha, juntamente com o inibidor de citocinas anti-IL 17, secuquinumabe. TECNOLOGIA: certolizumabe pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O uso de certolizumabe pegol é eficaz e seguro para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, em primeira linha de MMCD-b, comparado aos adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos sete estudos no total, sendo quatro ensaios clínicos randomizados e três revisões sistemáticas. Os dados primários foram combinados por metanálise em rede, com inclusão dos resultados do ensaio clínico RAPID-PsA para o medicamento em avaliação. Foram relatados os desfechos PsARC - Critério de Resposta na Artrite Psoríaca (Psoriatic Arthritis Response Criteria), PASI - Índice de área e gravidade de psoríases (Psoriasis Area and Severity Index), Critério do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology) MDA (Minimal Disease Activity), Qualidade de vida (PROs Patient-Reported Outcomes), Resolução de entesite (LEI) e dactilite (LDI), além de eventos adversos. Na comparação indireta do desfecho PsARC, o certolizumabe pegol apresentou uma odds ratio de 2,99 (ICr 95% 1,88 a 4,81), similaridade de efeito com secuquinumabe 150 mg e secuquinumabe 300 mg, ustequinumabe, adalimumabe, etanercepte e apremilaste. Foi observada inferioridade em relação aos medicamentos golimumabe e infliximabe. Na avaliação das respostas PASI para os limites PASI 50, PASI 75 e PASI 90, o certolizumabe pegol variou entre inferioridade de efeito e similaridade, conforme modelos propostos em uma metanálise. Em outra comparação indireta, foi observada inferioridade para PASI75 em comparação com infliximabe, guselcumabe, ixekizumabe, adalimumabe, secuquinumabe, ustequinumabe, etanercepte e golimumabe. A resposta para ACR 20, ACR 50 e ACR 70 também oscilou conforme modelagem proposta. Foram observadas melhores respostas de ACR20 para os medicamentos infliximabe, golimumabe, etanercepte, adalimumabe, guselcumabe e secuquinumabe em relação ao certolizumabe pegol. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-minimização, com horizonte temporal de dois anos. Os dados apresentados pelo demandante demonstram um intervalo de custo direto de tratamento variando entre R$ 11.436,62 a R$ 26.591,04 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 21.605.22 no segundo ano. A diferença é explicada pela dose de indução no início de alguns tratamentos. O certolizumabe pegol se mostrou com segundo menor valor de tratamento dentre as cinco opções comparadas. Após preços atualizados, foi possível verificar um custo por tratamento variando de R$ 11.436,62 a 17.522,56 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 14.855,10. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário foi apresentada com horizonte de cinco anos e participação de mercado de 20,6% para o certolizumabe pegol, a partir de análises de produção ambulatorial do SUS. Foi estimada uma economia aproximada de R$ 12 milhões no cenário base, com variação até R$ 6 milhões em cenários alternativos. Os dados revisados mostraram uma possibilidade de não haver economia e sim incremento nos recursos aplicados para tratamento de artrite psoríaca com medicamentos biológicos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de se localizar medicamentos potenciais para o tratamento de adultos com artrite psoríaca moderada a grave. A busca foi realizada no dia 19/03/2021 e foram considerados estudos clínicos de fase 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca. Assim foram encontradas duas tecnologias: upadacitinibe e risanquizumabe, amos sem registros nas principais agências reguladores para indicação avaliada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foram encontradas evidências discrepantes quanto à direção de efeito para o certolizumabe pegol em comparação com os demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Em alguns casos, como nas metanálises de comparação indireta, demonstrou-se similaridade de eficácia e segurança, no entanto com variação até observação de inferioridade, dependendo das premissas assumidas nos modelos apresentados. As informações sintetizadas podem ser alteradas com a publicação de novos estudos de comparação direta mais conclusivos. Em relação aos aspectos econômicos, a escolha de um modelo de custo-minimização, embora justificável, apresenta ser frágil à medida em que as evidências que suportam a similaridade de efeito carecem de maior robustez. O certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, no entanto a análise de impacto orçamentário assume uma dinâmica de mudança do market share que beneficia o medicamento de interesse. Ao revisar tal análise, foi verificada a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS. Os membros presentes consideraram que há incertezas quanto à similaridade de eficácia e segurança do certolizumabe pegol em relação aos demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Na análise econômica, o certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, porém o modelo econômico utilizado pode estar comprometido pela evidência baseada em comparação indireta. A análise de impacto orçamentário demonstrou a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 foi realizada entre os dias 23/04/2021 e 12/05/2021. Foram recebidas 67 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 45 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das 22 contribuições técnico-científicas recebidas apenas seis apresentaram comentários com argumentos a respeito de evidências clínicas, e uma contribuição enviou apenas materiais em anexo como embasamento. Foram realizadas cinco contribuições em relação à avaliação econômica com argumentação contrária à da Conitec e todas as contribuições ressaltam a possível redução de custos com a utilização do medicamento. Das 45 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, 20 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 02 não concordaram e não discordaram e 23 discordaram. Após análise, a maioria discordaram da recomendação. Foram apresentadas experiências com a tecnologia e a maioria relataram benefícios com o medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) no SUS. A Conitec entendeu que não houve argumentações suficientes na Consulta Pública que justificasse alteração na recomendação inicial. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 621/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 39, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegol for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença crônica inflamatória da pele e articulações, mediada pelo sistema imunológico, que se manifesta em diferentes formas, definida pelo surgimento de lesões endurecidas eritematosas e cobertas por escamas prateadas. A prevalência mundial oscila entre 0,5% e 11,4% e no Brasil em torno de 1,5%. O diagnóstico é estritamente clínico definido como leve ou moderada a grave, medido pelo índice PASI (Psoriasis Area Severity Index) ou Índice de Gravidade da Área da Psoríase. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas elaborado pelo Ministério da Saúde incluiu recentemente o tratamento com medicamentos biológicos para a psoríase em placas moderada a grave em adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento sistêmico não biológico (metotrexato, acitretina e ciclosporina). TECNOLOGIA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave com certolizumabe pegol resulta em melhora clínica da psoríase em placas em relação aos outros tratamentos biológicos disponíveis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram apresentadas evidências de eficácia e segurança do certolizumabe com base em dados obtidos na meta-análise em rede elaborada por Sbidian e cols. (2020) demonstrando que para alcançar o desfecho PASI 90 ao ser comparado aos demais biológicos, o secuquinumabe, o ustequinumabe e o risanquizumabe foram mais eficazes que o certolizumabe com um RR de 1,98 [1,46-2,68], RR 1,42 [1,05-1,92] e RR 2,26 [1,65-3.16], respectivamente. Em relação a segurança, o evento adverso mais frequente associado ao uso do CZP, em ambas as doses, para o tratamento de doenças inflamatórias imunomediadas foi infecção, 28% maior no grupo CZP RR 1,28 (IC95% 1,13-1,45) quando comparado aos controles e em especial infecções graves RR 2,17 (IC95% 1,36-3,47). As infecções mais frequentes foram as respiratórias (faringite, nasofaringite, sinusite e síndrome gripal), urinárias e gastrointestinais (gastroenterite e abcesso perianal). As evidências de eficácia e segurança foram avaliadas como moderada a alta certeza, respectivamente, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O certolizumabe obteve uma razão de custo-efetividade incremental de R$ 290.522.145,48/QALY com dominância estendida pelo Risanquizumabe. No gráfico de dispersão da análise de sensibilidade pode ser observado que as simulações do tratamento com o certolizumabe mostraram menor eficácia em relação aos inibidores anti-IL (risanquizumabe, ustequinumabe, secuquinumabe e ixequizumabe). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da incorporação do certolizumabe como opção ao adalimumabe, com uma migração de até 30% foi estimada em R$ 587.011.606,06, e obteve um incremento de mais de 1 milhão no orçamento, ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias para compor o esquema terapêutico da psoríase em placas moderada a grave em adultos: bimequizumabe, brodalumabe, miriquizumabe, netaquimabe, tildaquizumabe, deucravacitinibe e piclidenoson. Apesar de não citar desfechos relacionados à falha terapêutica nos ensaios clínicos identificados para deucravacitinibe e piclidenoson, há possibilidade que estes medicamentos venham a ser potencialmente utilizados também nessa etapa de tratamento, visto o que se observa no tratamento de outras doenças de caráter imunológico. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Com base em evidências de moderada a alta qualidade e nos resultados obtidos com o modelo de custo-efetividade não foram observadas vantagens em termos de eficiência do CZP em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase moderada a grave sob a perspectiva do SUS, destacando-se os vários pressupostos e incertezas no modelo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase moderada a grave em pacientes adultos no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as evidências apresentadas sobre o certolizumabe pegol não mostraram vantagens em termos de eficiência em comparação aos biológicos já disponíveis para o tratamento da psoríase no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Ao serem apreciadas as contribuições encaminhadas pela Consulta Pública n° 34 de 2021, e destacados os principais argumentos, identificou-se que, em sua grande maioria corroboravam com os dados de efetividade da tecnologia. No entanto, ressaltamos as contribuições sobre a importância da indicação do CZP para gestantes e lactantes, como única opção de imunobiológico, com baixo risco de transmissão vertical e pelo aleitamento não foram objeto do escopo da demanda atual. O CZP tem recomendação de uso para gestantes portadoras de Doença de Crohn, conforme descrito em PCDT publicado em 2017. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave de pacientes com indicação de uso no SUS. Os membros da Conitec consideraram os argumentos insuficientes para mudança de sua recomendação preliminar. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 620/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 40, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) / Certolizumab pegol for the treatment of arthritis psoriasis in first-line biological treatment (MMCD-b)

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica frequentemente associada à psoríase, imunomediada e sistêmica, e que acomete geralmente pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas e axial (espondilite ou sacroiliíte), entesites (inflamação da inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). Os resultados esperados do tratamento incluem a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença, associados à melhoria de qualidade de vida e evitando a perda da capacidade funcional dos pacientes. Divide-se em terapias não medicamentosas e terapias medicamentosas com antiinflamatórios não esteroides, glicocorticoides sistêmicos e injeções locais de glicocorticoide e com medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e biológicos (MMCD-b). Essa última classe inclui os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe em primeira linha, além do anti-TNF certolizumabe pegol em segunda linha, juntamente com o inibidor de citocinas anti-IL 17, secuquinumabe. TECNOLOGIA: certolizumabe pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O uso de certolizumabe pegol é eficaz e seguro para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, em primeira linha de MMCD-b, comparado aos adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos sete estudos no total, sendo quatro ensaios clínicos randomizados e três revisões sistemáticas. Os dados primários foram combinados por metanálise em rede, com inclusão dos resultados do ensaio clínico RAPID-PsA para o medicamento em avaliação. Foram relatados os desfechos PsARC - Critério de Resposta na Artrite Psoríaca (Psoriatic Arthritis Response Criteria), PASI - Índice de área e gravidade de psoríases (Psoriasis Area and Severity Index), Critério do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology) MDA (Minimal Disease Activity), Qualidade de vida (PROs Patient-Reported Outcomes), Resolução de entesite (LEI) e dactilite (LDI), além de eventos adversos. Na comparação indireta do desfecho PsARC, o certolizumabe pegol apresentou uma odds ratio de 2,99 (ICr 95% 1,88 a 4,81), similaridade de efeito com secuquinumabe 150 mg e secuquinumabe 300 mg, ustequinumabe, adalimumabe, etanercepte e apremilaste. Foi observada inferioridade em relação aos medicamentos golimumabe e infliximabe. Na avaliação das respostas PASI para os limites PASI 50, PASI 75 e PASI 90, o certolizumabe pegol variou entre inferioridade de efeito e similaridade, conforme modelos propostos em uma metanálise. Em outra comparação indireta, foi observada inferioridade para PASI75 em comparação com infliximabe, guselcumabe, ixekizumabe, adalimumabe, secuquinumabe, ustequinumabe, etanercepte e golimumabe. A resposta para ACR 20, ACR 50 e ACR 70 também oscilou conforme modelagem proposta. Foram observadas melhores respostas de ACR20 para os medicamentos infliximabe, golimumabe, etanercepte, adalimumabe, guselcumabe e secuquinumabe em relação ao certolizumabe pegol. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-minimização, com horizonte temporal de dois anos. Os dados apresentados pelo demandante demonstram um intervalo de custo direto de tratamento variando entre R$ 11.436,62 a R$ 26.591,04 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 21.605.22 no segundo ano. A diferença é explicada pela dose de indução no início de alguns tratamentos. O certolizumabe pegol se mostrou com segundo menor valor de tratamento dentre as cinco opções comparadas. Após preços atualizados, foi possível verificar um custo por tratamento variando de R$ 11.436,62 a 17.522,56 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 14.855,10. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário foi apresentada com horizonte de cinco anos e participação de mercado de 20,6% para o certolizumabe pegol, a partir de análises de produção ambulatorial do SUS. Foi estimada uma economia aproximada de R$ 12 milhões no cenário base, com variação até R$ 6 milhões em cenários alternativos. Os dados revisados mostraram uma possibilidade de não haver economia e sim incremento nos recursos aplicados para tratamento de artrite psoríaca com medicamentos biológicos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de se localizar medicamentos potenciais para o tratamento de adultos com artrite psoríaca moderada a grave. A busca foi realizada no dia 19/03/2021 e foram considerados estudos clínicos de fase 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca. Assim foram encontradas duas tecnologias: upadacitinibe e risanquizumabe, amos sem registros nas principais agências reguladores para indicação avaliada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foram encontradas evidências discrepantes quanto à direção de efeito para o certolizumabe pegol em comparação com os demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Em alguns casos, como nas metanálises de comparação indireta, demonstrou-se similaridade de eficácia e segurança, no entanto com variação até observação de inferioridade, dependendo das premissas assumidas nos modelos apresentados. As informações sintetizadas podem ser alteradas com a publicação de novos estudos de comparação direta mais conclusivos. Em relação aos aspectos econômicos, a escolha de um modelo de custo-minimização, embora justificável, apresenta ser frágil à medida em que as evidências que suportam a similaridade de efeito carecem de maior robustez. O certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, no entanto a análise de impacto orçamentário assume uma dinâmica de mudança do market share que beneficia o medicamento de interesse. Ao revisar tal análise, foi verificada a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS. Os membros presentes consideraram que há incertezas quanto à similaridade de eficácia e segurança do certolizumabe pegol em relação aos demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Na análise econômica, o certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, porém o modelo econômico utilizado pode estar comprometido pela evidência baseada em comparação indireta. A análise de impacto orçamentário demonstrou a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 foi realizada entre os dias 23/04/2021 e 12/05/2021. Foram recebidas 67 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 45 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das 22 contribuições técnico-científicas recebidas apenas seis apresentaram comentários com argumentos a respeito de evidências clínicas, e uma contribuição enviou apenas materiais em anexo como embasamento. Foram realizadas cinco contribuições em relação à avaliação econômica com argumentação contrária à da Conitec e todas as contribuições ressaltam a possível redução de custos com a utilização do medicamento. Das 45 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, 20 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 02 não concordaram e não discordaram e 23 discordaram. Após análise, a maioria discordaram da recomendação. Foram apresentadas experiências com a tecnologia e a maioria relataram benefícios com o medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) no SUS. A Conitec entendeu que não houve argumentações suficientes na Consulta Pública que justificasse alteração na recomendação inicial. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 621/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 39, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento de espondiloartrite axial em pacientes adultos / Secukinumab as a first step in therapy biological for the treatment of axial spondyloarthritis in adult patients

INTRODUÇÃO: O espectro de doenças que compõem a espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não-radiográfica) se caracterizam por inflamação crônica das articulações socroilíaca, da coluna vertebral e intercostais que pode estar associada a alterações estruturais ósseas. Essas características fisiopatológicas se traduzem em sintomas clínicos graves como dor crônica na coluna vertebral e no quadril, dor e inchaço de articulações periféricas e tendões, rigidez da pelve e da coluna lombar, perturbações do sono, fadiga e dificuldade respiratória que estão associadas à incapacidade funcional, diminuição da capacidade laboral e da qualidade de vida relacionada à saúde física e mental. Em longo prazo as alterações estruturais ósseas podem causar perda significativa da motilidade e deformidades permanentes nos ossos. TECNOLOGIA: Secuquinumabe (inibidor da interleucina 17-A - IL-17ª (Cosentyx®). PERGUNTA: Qual a eficácia relativa de secu

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em fase de pesquisa e desenvolvimento para o tratamento da ARTRITE Idiopática Juvenil (AIJ) / Monitoring the technological horizon: Drugs in the research and development phase for the treatment of Juvenile Idiopathic ARTHRITIS (JIA)

A Doença: A artrite idiopática juvenil é a doença reumática crônica mais comum na infância. Caracteriza-se por um conjunto heterogêneo de condições clínicas que ocorre antes dos 16 anos de idade e tem duração de pelo menos seis semanas. A AIJ tem frequência variável de acordo com a região geográfica ou etnia. A incidência geral estimada é de 1-22 novos casos a cada 100 mil indivíduos e a prevalência é de 7-150 casos a cada 100 mil indivíduos. Os dados epidemiológicos sobre frequência da doença no Brasil são escassos. De acordo com um estudo realizado no município de São Paulo, realizado com 6 a 12 anos de idade, a prevalência de AIJ foi de 0,34 a cada 1.000 crianças. A AIJ se subdivide em sete categorias de acordo com os critérios de classificação da International League of Associations for Rheumatology (ILAR): AIJ sistêmica, oligoartrite, poliartrite com fator reumatoide positivo ou negativo, artrite psoriásica, artrite associada à entesite e artrite indiferenciada, que apresentam manifestações clínicas distintas. TRATAMENTO: Atualmente, o tratamento não medicamentoso baseia-se na educação do paciente e de sua família, associado a apoio psicológico, fisioterapia e terapia ocupacional. O tratamento medicamentoso envolve a prescrição de glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos e biológicos e imunossupressores. A versão mais recente do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticasa para a classificação, diagnóstico e tratamento da AIJ no SUS foi publicada pela Portaria Conjunta SAES/SCTIE n 5 de 16/03/2020. (informação atualizada neste documento em 28/07/2020. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para a AIJ, foram consultados o sítio eletrônico do ClinicalTrials.gov e a base de dados Cortellis™, da Clarivate Analytics, utilizando-se os termos "Juvenile Idiopathic Arthritis". Consideraram-se tecnologias a partir de fase III de pesquisa clínica, testadas em pacientes com AIJ e sem registro no Brasil (tecnologias novas). Em seguida, utilizando-se os códigos de registro dos estudos clínicos no ClinicalTrials.gov, dos medicamentos identificados na primeira etapa da pesquisa, foram consultadas as bases de dados MEDLINE via PubMed, Lilacs via Bireme e Embase a fim de localizar os resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, também foi realizada uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos. Para todas as bases, foram utilizados apenas termos referentes à tecnologia, tais como: "anakinra", "Kineret", "baricitinib", "Olumia", "certolizumab pegol", "Cimzia", "golimumab", "Simponi", "tofacitinib", "Xeljanz" e "Juvenile Idiopathic Arthritis", sem a utilização de desfechos ou população, no intuito de aumentar a sensibilidade da busca inicial. Por fim, com o objetivo de complementar as informações, foram consultados os sítios eletrônicos das seguintes instituições: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). MEDICAMENTOS EM FASE DE PESQUISA CLÍNICA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). Golimumabe (Simponi®). Inibidor da Janus Quinase (JAK): Baricitinibe (Olumiant®). Tofacitinibe (Xeljanz®). Antagonista do receptor de Interleucina-1 Anakinra (Kineret®). CONCLUSÕES: Dentre as cinco tecnologias abordadas neste estudo de MHT, nenhuma está registrada no Brasil para AIJ e apenas três apresentam dados preliminares quanto à sua eficácia e segurança (anakinra, golimumabe e certolizumabe pegol). Os estudos que avaliaram o tofacitinibe e baricitinibe ainda estão em andamento e não foram encontrados resultados publicados. O anakinra, comparado ao placebo, esteve associado a maior frequência de resposta ACR 30, com redução do número de articulações acometidas no primeiro mês de tratamento, embora tenha sido associado à ocorrência de episódios infecciosos graves. O estudo apresentou amostra pequena (24 participantes) e o tempo da fase duplo-cega foi de apenas um mês, insuficiente para determinar características de pacientes que poderiam predizer a reposta ao tratamento. Além disso, 41,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento ou apresentaram eventos adversos graves durante a segunda fase do estudo. As razões para descontinuidade do anakinra foram a ocorrência de eventos adversos (33,3%), percepção de falta de eficácia (33,3%) e por exacerbação da doença (33,3%). O certolizumabe pegol resultou em resposta ACR30 na maioria dos participantes em 16 semanas de uso e na inativação da doença em 2,6% a 9,4% dos pacientes após 24 semanas. Deve-se ressaltar que foi necessário reajuste de dose ao longo do estudo devido a concentrações plasmáticas superiores às planejadas com a dose inicial proposta. O uso de certolizumabe pegol pode estar associado a maior risco de linfoma ou outras neoplasias malignas em crianças e adolescentes e de infecções oportunistas. O golimumabe esteve associado a maior proporção de pacientes com resposta ACR30 e inativação da doença em 6 semanas quando comparado ao placebo. Entretanto, não houve diferença entre os grupos quanto à remissão clínica, além de estar relacionado a maior risco para infecções graves. De modo geral, anakinra, certolizumabe pegol e golimumabe foram mais eficazes quando comparadas ao placebo, entretanto, estiveram associados a maior risco de infecções graves e oportunistas. Deve-se ressaltar que os estudos para estes medicamentos ainda são incipientes e, para todas as tecnologias consideradas neste MHT, existem estudos em andamento para avaliar sua segurança e eficácia.

Certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoríaca / Certolizumab pegol for the treatment of psoriasis arthritis

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica, sendo associada comumente à pacientes com psoríase. A AP pode causar danos e incapacidade articular permanente. A AP pertence ao grupo das espondiloartrites. As espondiloartrites são caracterizadas por apresentar sorologia negativa do fator reumatoide e acometimento da pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas, do esqueleto axial (espondilite ou sacroileíte), entesites (local de inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de AP divide o tratamento em não medicamentoso e medicamentoso. O tratamento não medicamentoso consiste no controle de fatores relacionados ao risco aumentado de outras doenças crônicas e o no incentivo aos hábitos saudáveis. Já o medicamentoso pode incluir as seguintes classes farmacológicas: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e os MMCD biológicos (MMCD-b), que incluem os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe; e o inibidor de citocinas anti-IL-17, secuquinumabe 300 mg, para os casos de resposta inadequada aos MMCD-b anti-TNF. PERGUNTA DEMANDANTE: Certolizumabe pegol é mais eficaz e seguro em pacientes com AP, moderada a grave, resistente ao tratamento com AINEs e MMCD-s, com falha prévia ao uso de MMCD-b, anti-TNF atualmente disponíveis no SUS, em comparação ao secuquinumabe 300 mg? TECNOLOGIA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas cinco publicações (um ensaio clínico randomizado - ECR, RAPID-PsA, com quatro relatos, e um estudo observacional). Além disso, o demandante apresentou três ECR (FUTURE 2, 3 e 5) com três relatos cada. Os estudos FUTURE e o estudo RAPID-PSA fizeram parte da revisão sistemática (RS) com meta-análise em rede (network meta-analysis, NMA). A RS com NMA, principal estudo apresentado pelo demandante, avaliou os desfechos periféricos de AP (ACR20, ACR50, ACR70, PsARC) e os desfechos de segurança do certolizumabe pegol em comparação ao secuquinumabe 300 mg. O ECR RAPID-PsA comparou certolizumabe pegol com placebo, avaliando os desfechos de eficácia, em 96 semanas e 216 semanas. A segurança, comparada com placebo, foi avaliada em 216 semanas de tratamento. Já o estudo observacional avaliou os seguintes desfechos: taxa de descontinuação, persistência e adesão ao longo de 12 meses. Apenas um estudo avaliou o desfecho MDA, que é considerado pelo PCDT de AP como o desfecho mais adequado para a doença, porém foi contra placebo (RAPID-PsA 216 semanas). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi conduzido um estudo de custo-minimização para utilização do certolizumabe pegol na última etapa de terapia com MMCD-b, comparando-se com secuquinumabe 300 mg, sob a perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de um ano. O tratamento com certolizumabe pegol, para a indicação proposta, resultaria em uma redução de custos de R$ 6.211,20 por paciente em comparação ao secuquinumabe 300 mg. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário mostrou uma economia de recursos de aproximadamente 72 milhões com a incorporação do certolizumabe pegol em 5 anos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências demonstram que certolizumabe pegol é eficaz e seguro contra placebo. Os resultados da RS com NMA sugerem uma possível similaridade entre as tecnologias, porém associada a importantes limitações principalmente para os desfechos de ACR (20/50/70) e de segurança. Os ECR incluídos e avaliados pelo Rob 2.0 apresentaram alto risco de viés, pois muitos desfechos não foram planejados. Os achados do estudo observacional, taxa de descontinuação, persistência e adesão ao longo de 12 meses, demonstram inferioridade do certolizumabe pegol em relação aos MMCD-b disponíveis no PCDT vigente para AP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec em sua 80ª reunião ordinária, no dia 08 de agosto de 2019, recomendou a não incorporação no SUS do certolizumabe pegol para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, resistente ao tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos e medicamentos modificadores do curso da doença biológico, anti-TNF. Considerou-se que as evidências científicas são frágeis, principalmente do ponto de vista metodológico. Além disso, existem muitas limitações e incertezas na possível economia informada pelo fabricante, devido as evidências apresentadas para subsidiar o estudo de custo-minimização e análise de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 54/2019 foi realizada entre os dias 30/08/2019 a 18/09/2019. Foram recebidas 81 contribuições no total, das quais 38 (47%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 43 (53%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 38 contribuições de cunho técnico-científico, 76% discordaram totalmente, 8% discordaram parcialmente, 3% concordaram parcialmente e 13% concordaram totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Das 43 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, apenas 29 foram avaliadas, pois quatorze vieram em branco. Cerca de 83% discordaram totalmente, 10% discordaram parcialmente e 7% concordaram totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Após a apreciação das contribuições encaminhadas na consulta pública nº 54/2019, o plenário da Conitec considerou que: I) os dados da comparação indireta demonstraram que a eficácia e segurança do certolizumabe pegol são semelhantes ao secuquinumabe 300 mg; II) Foram apresentados pelo demandante estudos de segurança do certolizumabe durante a gestação e lactação; III) A avaliação de custo-minimização e a AIO demonstram economia em comparação ao secuquinumabe 300 mg. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa, moderada a grave, que tiveram resposta inadequada prévia aos anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos, e aos medicamentos modificadores do curso da doença biológicos, anti-TNF, disponíveis no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 476/2019. DECISÃO: Incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoríaca, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 59, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Vedolizumabe (Entyvio®) para doença de crohn / Vedolizumab (Entyvio®) for crohn's disease

INTRODUÇÃO: A doença de Crohn é uma doença crônica e sem cura, que se apresenta ao longo da vida como crises agudas (com diarreia, dor abdominal, febre, perda de peso e sangramento retal) e períodos de remissão (ausência de sintomas). O tratamento no SUS é feito com corticosteroides, imunossupressores (azatioprina e metotrexato) e anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol). TECNOLOGIA: Vedolizumabe (Entyvio®). PERGUNTA: Em pacientes adultos com DC moderada a grave que apresentaram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento convencional (corticosteroides e imunossupressores) ou a um anti-TNF, o uso de vedolizumabe (Entyvio®) proporciona maior indução e manutenção de remissão, com cicatrização da mucosa, e menor frequência de óbitos, eventos adversos graves e infecções graves, quando comparado aos anti-TNF disponíveis no SUS (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não foram localizados estudos de comparação direta entre vedolizumabe e anti-TNF que avaliassem os desfechos de interesse. A eficácia e segurança do vedolizumabe em pacientes com DC é proveniente de ensaios clínicos randomizados de comparação com placebo, GEMINI 2 e GEMINI 3 (evidência com qualidade moderada por se tratar de evidência indireta) e meta-análise indireta. Vedolizumabe apresenta superioridade comparado ao placebo no desfecho de indução de remissão em 6 e 10 semanas (RR 1,77 IC 95% 1,21 a 2,59 e RR 2,2 IC 95% 1,4 a 3,3, respectivamente). A manutenção da remissão também foi maior em pacientes que receberam vedolizumabe a cada 8 semanas, por 52 semanas, comparado a placebo (RR 1,8 IC 95% 1,2 a 2,6). Não foram identificados estudos comparativos para o desfecho de cicatrização da mucosa. O perfil de segurança do vedolizumabe (óbitos, eventos adversos graves e infecções graves) não apresentou diferença estatística quando comparado ao placebo ou, de forma indireta, aos anti-TNF. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A empresa fabricante do vedolizumabe apresentou uma análise de custominimização assumindo que os biológicos têm eficácia semelhante. A incorporação do vedolizumabe ao SUS, considerando o custo do fármaco proposto pela empresa e com desoneração de impostos, equivaleria ao custo do tratamento com infliximabe, mas resultaria em um incremento no primeiro ano de tratamento de R$ R$12.301,34 e R$ 13.508,88 em comparação com adalimumabe e certolizumabe pegol, respectivamente. No entanto, se considerarmos o valor do medicamento com carga tributária total (R$4.754,11), o custo no primeiro ano de tratamento seria de R$38.033, muito acima dos custos de tratamento com os biológicos disponíveis no SUS. O custo incremental comparado com o infliximabe, neste caso, seria de R$10.934,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário não apresentou custos adicionais com o preço proposto do vedolizumabe sem impostos e com uma baixa emigração de infliximabe para vedolizumabe. Entretanto, se considerarmos o custo do vedolizumabe com impostos, o impacto orçamentário incremental seria superior a R$ 122 milhões em cinco anos. Este valor seria ainda maior caso fossem consideradas as falhas terapêuticas dos anti-TNF e migração para vedolizumabe a partir do adalimumabe e certolizumabe pegol. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas seis tecnologias com registro potencial para a mesma indicação, incluindo mecanismos de ação diferentes e formulação oral. CONSIDERAÇÕES: Em consulta prévia à associação de pacientes com DC e à sociedade médica relacionada, foram identificadas necessidades em saúde ainda não atendidas pelo atual PCDT da DC, caracterizada pelos pacientes que não respondem, que perdem a resposta ou apresentam intolerância aos medicamentos anti-TNF. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário da CONITEC, em 14/03/2019, considerou que o PCDT atual da DC já preconiza linhas de tratamento biológico para pacientes falhados a corticosteroides e imunossupressores. Para os pacientes falhados aos anti-TNF, o vedolizumabe não demonstra superioridade, e, portanto, considerou-se que o custo da dose não poderia ser superior a R$ 1.850, e não R$ 3.387 proposto pela empresa. Assim, emitiu-se recomendação preliminar pela não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 86 contribuições técnico-científicas e 256 contribuições de experiência ou opinião, a maioria discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Foram apresentados estudos publicados e opiniões sobre a ausência de opções pós anti-TNF e para pacientes com risco aumentado de infecções e com contraindicação aos anti-TNF. A empresa demandante apresentou nova proposta de preço, de R$ 3.218 por frasco-ampola, e custo no primeiro de tratamento de R$ 25.744. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 08/05/2019 deliberaram por recomendar a não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn moderada a grave. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 439/2019. CONFLITOS DE INTERESSES: os elaboradores deste relatório declaram não possuir conflitos de interesses com a matéria em análise. DECISÃO: Não incorporar o vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com doença de Crohn moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 26, publicada no Diário Oficial da União n° 100, seção 1, página 45, em 27 de maio de 2019.

Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença / Certolizumab pegol for the treatment of psoriatic arthritis in adult patients with inadequate response to disease modifying drugs

CONTEXTO: O tratamento medicamentoso da AP inclui anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos e biológicos (medicamentos anti-TNF). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINEs e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINEs (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: Certolizumabe pegol (CIMZIA®). INDICAÇÃO: Artrite Psoriásica. PERGUNTA: O uso do certolizumabe pegol é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com AP moderada a grave resistente a MMCD sintéticos quando comparado aos medicamentos adalimumabe, infliximabe, etanercepte e golimumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas oito publicações, sendo duas revisões sistemáticas e seis relatos do ensaio clínico randomizado RAPID-PsA. O estudo RAPID-PsA demonstrou que certolizumabe pegol (CP) foi melhor do que o placebo para os desfechos de eficácia ACR 20, ACR50 e ACR70, HAQ-DI, PASI75, PsARC e fadiga. Não houve diferenças entre certolizumabe pegol e placebo para a segurança. A revisão sistemática com comparação indireta mostrou que CP foi menos eficaz que etanercepte, infliximabe e golimumabe e DEMONSTROU EFICÁCIA SEMELHANTE AO ADALIMUMABE PARA O DESFECHO ACR 20. AVALIAÇÃO econômica: O demandante realizou estudo de custo-minimização, partindo do princípio de que o certolizumabe pegol apresenta eficácia clínica e segurança equivalentes aos comparadores: adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe. Tanto no primeiro ano de tratamento como nos anos subsequentes, o CP terá custo inferior aos medicamentos adalimumabe, infliximabe, etanercepte e golimumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Levando em consideração o custo anual das intervenções e a projeção do número de pacientes por intervenção, a incorporação do CP geraria uma economia acumulada de cerca de 8,8 milhões de reais entre 2018 e 2022. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: SMC/Escócia, CADTH/Canadá, NICE/Reino Unido e PBAC/Austrália incluíram o certolizumabe pegol para o tratamento da AP em seus sistemas de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Alguns medicamentos estão em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento da artrite psoriásica (abatacepte, apremilaste, brodalumabe, guselkumabe, ixequizumabe, tofacitinibe e upadacitinibe). Essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a AP. CONSIDERAÇÕES: Não existem estudos que avaliam o CP com outros medicamentos disponíveis pelo SUS por comparação direta. No RAPID-PsA o CP foi melhor do que o placebo considerando os desfechos de eficácia. A RS de comparação indireta relatou que CP foi menos eficaz que etanercepte, infliximabe e golimumabe e demonstrou eficácia semelhante ao adalimumabe para o desfecho ACR 20. Na comparação indireta do demandante são relatadas apenas a probabilidade de atingir a resposta ACR para cada medicamento, sem apresentar as comparações entre eles. Entretanto, é possível observar que para o certolizumabe pegol resultados para os desfechos ACR 20, 50 e 70 foi menor quando comparado a maioria dos antiTNF. Certolizumabe pegol possui menor custo, portanto, devido a menor eficácia e menor custo do CP em comparação com outros anti-TNF, uma avaliação de custo-efetividade é recomendada. CONFLITO DE INTERESSES: Os autores declaram não possuir conflitos de interesse. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Com base nas evidências cientificas, considerou-se que o certolizumabe pegol tem eficácia inferior em relação aos medicamentos anti-TNF já disponíveis pelo SUS. Assim, a CONITEC em 03/08/2017, recomendou a não incorporação no SUS do Certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa moderada a grave. Consulta pública: Foram recebidas 10 contribuições técnico-científicas e 15 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Foram apresentadas novas evidências pelo demandante. Entretanto, não foi possível ter conclusões definitivas sobre a eficácia de CP em comparação com os medicamentos biológicos adalimumabe, etanercepte e infliximabe disponibilizados pelo SUS. Um ensaio clínico randomizado com comparações diretas é importante para minimizar as incertezas das evidências apresentadas. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 07/12/2017, deliberararm por recomendar a não incorporação do certolizumabe para o tratamento da artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a MMCD sintéticos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 319/2017. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 7, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. Se estima que la prevalencia de artritis psoriásica sería aproximadamente de un 0,2% de la población, y usualmente se desarrolla entre los 30 y 55 años de edad, afectando a hombres y mujeres por igual. Este informe evalúa adalimumab, certolizumab, infliximab, ustekinumab y etanercept para pacientes con artritis psoriásica que no responden a los FARMEs, Este subgrupo de pacientes se encuentra actualmente cubierto por la Ley 20.850 con los siguientes tratamientos: golimumab y secukinumab. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. Certolizumab: tiene una alta afinidad por el TNFα humano al que se une con una constante de disociación (KD) de 90 pM. El TNFα es una citoquina clave proinflamatoria que desempeña un papel fundamental en los procesos inflamatorios. Cimzia neutraliza de forma selectiva el TNFα (CI90 de 4 ng/ml para la inhibición in vitro del TNFα de origen humano en un ensayo de citotoxicidad con células L929 de fibrosarcoma murino) pero no neutraliza la linfotoxina α (TNFß)(15). Infliximab: es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNFα pero no a la linfotoxina α (TNFß). Ustekinumab: es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las citocinas interleukinas humanas (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rß1, expresada en la superficie de las células inmunitarias (17). El mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del TNF al TNFR de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF provocando que el TNF sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el TNF. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Adalimumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar adalimumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de adalimumab probablemente lleva a una mejora en escalas que miden la reducción de síntomas de la enfermedad (American College of Rheumatology ACR-20 y ACR-50) y podría no asociarse a eventos adversos graves. Certolizumab: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba los efectos de usar certolizumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de certolizumab lleva a una mejora en escalas ACR-20 y ACR-50; sin embargo, su uso probablemente se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Infliximab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar infliximab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de infliximab probablemente. lleva a una mejora en la escala ACR-20 y podría llevar a una mejora en ACR-50; sin embargo, su uso podría asociarse a eventos adversos graves. Ustekinumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar ustekinumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no se asocia a eventos adversos graves. Etanercept: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar etanercept en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de etanercept probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias no farmacológicas: Ejercicio físico, terapia física y ocupacional; reducción de peso. Terapias farmacológicas: El tratamiento de esta condición de salud considera varias intervenciones, incluyendo varios agentes para el tratamiento de otras formas de artritis inflamatoria, además de los tratamientos para los síntomas cutáneos de esta condición. En la primera etapa de la enfermedad se indican fármacos antirreumáticos modificadoras de la enfermedad (FARMEs), tales como, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprona. Medicamentos antiinflamatrios no esteroidales (AINEs) para disminución del dolor y de la inflamación. Corticoides orales para el control de la inflamación. Medicamentos tópicos para el control de la psoriasis, como ungüentos de corticoides, análogos de vitamina D3. Fototerapia para la psoriásis. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para adalimumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para infliximab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para ustekinumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para certolizumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para etanercept, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis reumatoide refractaria / Scientific evaluation report on available evidence: refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poli-articular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. La AR tiene una clínica muy variable. Si bien algunos enfermos tienen una evolución relativamente benigna, una proporción importante persiste con síntomas y progresión de la destrucción articular a pesar del tratamiento inicial con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs, o en inglés DMARD - Disease-modifying antirheumatic drugs). En Chile se estima que prevalencia de Artritis Reumatoide es de 0,46% de la población nacional (IC 95% 0,24 a 0,8). De ellos entre 5% a 20% no responden al tratamiento convencional con medicamentos FAMEs. Este informe evalúa Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab y Tocilizumab para pacientes con Artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a uno o más FAMEs. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos Abatacept, Adalimumab, Etanercept y Rituximab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes que no responden adecuadamente o son intolerantes a FAMEs. La primera línea de tratamiento es parte de las Garantías Explícitas en Salud. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Baricitinib: Es un inhibidor de las quinasas janus. Certolizumab pegol: Es un anti-TNF consistente en un fragmento de inmunoglobulina humanizado, conjugado con polietilenglicol (PEG). Sarilumab: Es un anticuerpo monoclonal humano selectivo contra el receptor de la interleucina-6 (IL6), producido en las células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante. Tocilizumab: Es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de interleucina-6 (IL-6) humana, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab y Tocilizumab en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab). Sarilumab: Se seleccionó un ensayo clínico que comparaba usar sarilumab agregado a FAMEs versus mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que Sarilumab podría aumentar el número de pacientes que consiguen ACR50 y ACR20 medidos a las 24 semanas en comparación a adalimumab agregado a FAME y que no se asocia a más efectos adversos severos que adalimumab medidos a las 24 semanas. Certolizumab pegol: Se identificó un ensayo que comparaba usar certolizumab versus usar mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que certolizumab y adalimumab agregado a FAME tienen diferencias mínimas o inexistentes en ACR50 y ACR20 medidos a las 12 semanas y que probablemente no hay diferencias respecto a efectos adversos severos en comparación a adalimumab medidos a los 550 días. Baricitinib: Se identificó un ensayo clínico que comparaba usar baricitinib versus mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (Metrotrexato, leflunomida o Sulfasalazina) en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que baricitinib agregado a FAME probablemente lleva a un aumento en el número de pacientes que consiguen ACR50 y ACR20 medidos a las 12 semanas y que se asocia a más efectos adversos severos que adalimumab medidos a las 54 semanas. Tocilizumab: Se identificó un ensayo clínico que comparaba tocilizumab más FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) versus Mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que tocilizumab probablemente aumenta el número de pacientes que consiguen ACR50 y ACR20 a los 6 meses y que podrían no existir diferencias o éstas serían mínimas respecto a los efectos adversos graves al medirlos en el mismo tiempo. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias preventivas y no farmacológicas: Un número de medidas no farmacológicas y otras intervenciones médicas son importantes en la comprensión del manejo de la artritis reumatoide, además de anti-inflamatorios y terapias de drogas anti-reumáticas. Estas intervenciones, incluyen la educación de pacientes, vacunas, entre otros. Alternativas farmacológicas: Entre las alternativas farmacológicas se encuentran los siguientes tipos: Medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Su propósito es reducir el dolor y la inflamación. Corticoesteroides. Su objetivo es reducir la inflamación, dolor y retrasar el daño articular. Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad. El más popular de este tipo de medicamentos es metotrexato. Su objetivo es retrasar la evolución de la artritis reumatoide y evitar daño de articulaciones y tejidos afectados por este problema de salud. Agentes biológicos. Se utilizan cuando no existe una respuesta satisfactoria a medicamentos enunciados arriba. Entre los medicamentos biológicos se encuentran abatacept, adalimumab, etanercept, rituximab, golimumab; tofacitinib, tocilizumab, baricitinib, certolizumab pegol y sarilumab, entre otros. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: En el caso de baricitinib, certolizumab pegol, sarilumab y tocilizumab se realiza una búsqueda de evidencia de evaluaciones económicas. Se identificaron 13 estudios que reportaban la costo-efectividad de estos medicamentos en comparación con los actualmente cubiertos en Ley 20.850. Para baricitinib se encuentra sólo un estudio en que se compara a baricitinib versus adalimumab en personas con Artritis reumatoide moderada a severa que no responden a tratamiento convencional (75). De acuerdo a este estudio realizado en Estados Unidos, baricitinib no se mostraría costo efectivo respecto a adalimumab. En el caso de certolizumab pegol, se encontraron 7 estudios relevantes (76­81). Los comparadores son abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, tofacitinib y tocilizumab. Los resultados de costo efectividad resultan heterogéneos entre estudios. Al respecto, se puede afirmar que certolizumab pegol resulta ser costo efectivo en estudios cuyo financiador es el laboratorio productor.Por su parte, para sarilumab se encuentran 2 estudios que utilizan como comparador a adalimumab en pacientes con Artritis Reumatoide moderada a severa que no responden a tratamiento convencional (75,82). En ambos estudios, sarilumab domina en términos de costo efectividad (menos costoso y más efectivo) a adalimumab. Finalmente, para Tocilizumab se encuentran 4 estudios los cuales coinciden en determinar que tocilizumab resulta ser costo efectivo respecto a otros medicamentos biológicos para pacientes con artritis reumatoide moderada a severa que no responden a FAMEs (83­86). Cabe mencionar que la mayor parte de estos estudios son financiados por el laboratorio que produce el medicamento. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. La Artritis Psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema musculoesquelético generalmente asociada a psoriasis, que pertenece al grupo de las espondiloart

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis reumatoide refractaria / Scientific evaluation report for available evidence: refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. La AR tiene una clínica muy variable. Si bien algunos enfermos tienen una evolución relativamente benigna, una proporción importante persiste con síntomas y progresión de la destrucción articular a pesar del tratamiento inicial con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs, o en inglés DMARD - Disease-modifying antirheumatic drugs). En Chile se estima que prevalencia de Artritis Reumatoide es de 0,46% de la población nacional (IC 95% 0,24 a 0,8). De ellos entre 5% a 20% no responden al tratamiento convencional con medicamentos FAMEs. Este informe evalúa Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab, Tocilizumab, Golimumab y Tofacitinib para pacientes con Artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a uno o más FAMEs. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos Abatacept, Adalimumab, Etanercept y Rituximab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes que no responden adecuadamente o son intolerantes a FAMEs. La primera línea de tratamiento es parte de las Garantías Explícitas en Salud. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Baricitinib y Tofacitinib son inhibidores de las quinasas janus. Certolizumab pegol es un anti-TNF consistente en un fragmento de inmunoglobulina humanizado, conjugado con polietilenglicol (PEG). Sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano selectivo contra el receptor de la interleucina-6 (IL6), producido en las células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de interleucina-6 (IL-6) humana, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Golimumab es un Anticuerpo monoclonal IgG1κ humano producido en una línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab, Tocilizumab, Golimumab y Tofacitinib en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab). Sarilumab: Se seleccionó un ensayo clínico que comparaba usar sarilumab agregado a FAMEs versus mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. Certolizumab pegol: Se identificó un ensayo que comparaba usar certolizumab versus usar mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. Baricitinib: Se identificó un ensayo clínico que comparaba usar baricitinib versus mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (Metrotrexato, leflunomida o Sulfasalazina) en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. Tocilizumab: Se identificó un ensayo clínico que comparaba tocilizumab más FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) versus Mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. Golimumab: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de golimumab más FAME en comparación con el mejor tratamiento estándar (adalimumab) más FAME en personas artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficientes a FAME, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de golimumab podría tener un efecto similar al uso de adalimumab en la escala ACR-50. No está claro que existan diferencias en el riesgo de efectos adversos severos entre golimumab y adalimumab. La revisión sistemática no reportó datos respecto al mejoramiento de síntomas medido con ACR-20. Tofacitinib: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar tofacitinib más FAME en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab) más FAME, en personas artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficientes a FAME. De acuerdo a esta evidencia el uso de tofacitinib podría aumentar el número de pacientes que consiguen ACR-20 con respecto al uso de adalimumab. Sin embargo, probablemente no existen diferencias, o éstas son mínimas, entre tofacitinib y adalimumab en el número de pacientes que consiguen ACR-50 y en cuanto al riesgo de efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias preventivas y no farmacológicas: Un número de medidas no farmacológicas y otras intervenciones médicas son importantes en la comprensión del manejo de la artritis reumatoide, además de anti-inflamatorios y terapias de drogas anti-reumáticas. Estas intervenciones, incluyen la educación de pacientes, vacunas, entre otros. Alternativas farmacológicas: Entre las alternativas farmacológicas se encuentran los siguientes tipos: Medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Su propósito es reducir el dolor y la inflamación. Corticoesteroides. Su objetivo es reducir la inflamación, dolor y retrasar el daño articular. Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad. El más popular de este tipo de medicamentos es metotrexato. Su objetivo es retrasar la evolución de la artritis reumatoide y evitar daño de articulaciones y tejidos afectados por este problema de salud. Agentes biológicos. Se utilizan cuando no existe una respuesta satisfactoria a medicamentos enunciados arriba. Entre los medicamentos biológicos se encuentran abatacept, adalimumab, etanercept, rituximab, golimumab; tofacitinib, tocilizumab, baricitinib, certolizumab pegol y sarilumab, entre otros. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedad de crohn / Scientific evaluation report on available evidence: crohn's disease

INTRODUCCIÓN: La Enfermedad de Crohn forma parte del grupo de enfermedades denominadas enfermedades inflamatorias intestinales, que puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo y tiende a tener un compromiso segmentario. Las áreas que comprometen con mayor frecuencia son el íleon terminal y el ciego. Se definen como áreas comprometidos aquellas que presentan úlceras. Esta enfermedad se caracteriza por episodios de actividad y remisión de la inflamación, de curso progresivo que puede avanzar a la estenosis o formación de fístulas. En el hemisferio occidental, se estima que la incidencia de Enfermedad de Crohn es de 6 a 15 casos por 100.000 habitantes, mientras que la prevalencia es de 50 a 200 casos por 100.000 habitantes. Estudios pilotos en nuestro país indican que la incidencia de este problema de salud sería de 1,7 por 100.000 habitantes y una prevalencia de 30 por 100.000 habitantes. Este informe evalúa certolizumab pegol y ustekinumab para pacientes adultos con la enfermedad de Crohn activa de moderada a severa y que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos infliximab y adalimumab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes con Enfermedad de Crohn Grave Refractaria a Tratamiento Habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Certolizumab pegol: Es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante contra el factor de necrosis tumoral α (TNFα) expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol (PEG). Ustekinumab: Es un anticuerpo monoclonal IgG1κ anti interleucina (IL)-12/23 totalmente humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Certolizumab pegol: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de certolizumab pegol en comparación con mejor terapia disponible ya cubierta (infliximab o adalimumab) en personas con enfermedad de Crohn grave, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de certolizumab es probablemente menos efectivo en lograr remisión clínica que infliximab o adalimumab, y podría no existir diferencia en el riesgo de efectos adversos, o ser de escasa cuantía, entre certolizumab e infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja. Ustekinumab: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de ustekinumab en comparación con mejor terapia disponible ya cubierta (infliximab o adalimumab) en personas con enfermedad de Crohn grave, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de ustekinumab podría ser menos efectivo en lograr remisión clínica que infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja; y también podría no existir diferencia en el riesgo de efectos adversos, o ser de escasa cuantía, entre ustekinumab e infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El objetivo de los tratamientos farmacológicos es reducir los síntomas, mejorar y mantener la calidad de vida y al mismo tiempo minimizar la toxicidad relacionada con el uso de los medicamentos, tanto en el corto como en el largo plazo. El tratamiento de primera línea implica la entrega de glucocorticoides, 5-aminosaliciliato, antibióticos e inmuno-supresores. En cuanto a la segunda línea, que son los tratamientos evaluados en este informe, corresponde a medicamentos biológicos denominados anticuerpos monoclonales quiméricos, dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa (Anti-TNF). Entre los medicamentos Anti-TNF para Enfermedad de Crohn se encuentra infliximab, adalimumab, natalizumab, vedolizumab y golimumab, además, de los evaluados en este informe certolizumab pegol y ustekinumab. Cabe mencionar que infliximab y adalimumab se encuentran cubiertos por Ley N° 20.850. Pacientes que presenten fístulas con complicaciones requerirán de cirugía. En efecto, se recomienda cirugía electiva en Enfermedad de Crohn sólo para el manejo de complicaciones. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificaron múltiples revisiones sistemáticas evaluando la intervención de interés, sin embargo, ninguna de ellas identificó ensayos que abordan la comparación pertinente a este informe. Tampoco se identificaron ensayos relevantes en la búsqueda adicional, por lo tanto, se llevó a cabo una estimación del efecto mediante evidencia indirecta, a partir de la mejor revisión sistemática disponible con metaanálisis en red. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Certolizumabe pegol para o tratamento de espondiloartrite axial / Certolizumab pegol for the treatment of axial spondyloarthritis

CONTEXTO: A Espondiloartrite axial (EA) caracteriza-se pela inflamação do esqueleto axial, entesite e acometimento de outros órgãos, que podem levar ao desenvolvimento de uveíte e inflamação intestinal crônica e pode ser dividida em duas doenças distintas: espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica. O SUS oferece tratamento para a EA e outras espondilopatias, preconizado por Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para essas condições. TECNOLOGIA: Certolizumabe pegol (Cimzia®). INDICAÇÃO: Espondiloartrite axial. PERGUNTA: O certolizumabe pegol (CP) é tão eficaz e seguro quanto os anti-TNF disponíveis no SUS (adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe) para o tratamento de EA? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca do demandante incluiu cinco estudos (1 revisão não sistemática, 3 revisões sistemáticas e 1 ensaio clínico randomizado) cuja busca apresentou limitações. Nova busca foi realizada e foram incluídos 8 estudos (2 relatos do ECR RAPID-SpAx controlado por placebo e 6 revisões sistemáticas com meta-análise indireta). Das revisões, três relataram que o CP é igualmente eficaz, quando comparado a outros anti-TNF. Migliore et al. (2015) mostraram que o CP foi menos eficaz no alcance de ASAS20, quando comparado indiretamente a outros anti-TNF, porém, apresentou importante viés de seleção e baixa qualidade metodológica (Amstar). Quanto à segurança, Corbett et al. (2016) relataram que o CP é igualmente seguro quando comparado a outros anti-TNF. Minozzi et al. (2016) relataram que o CP é menos seguro que o golimumabe e etanercepte, sem significância estatistica. Singh et al. (2012) relataram maior risco de infecções e efeitos adversos graves com o uso de CP, comparado com outros biológicos, com diferença estatística significante. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Custo-minimização e os custos considerados foram restritos aos de aquisição dos anti-TNF. O demandante estimou para o CP, no primeiro ano de tratamento, um custo 13% inferior ao adalimumabe, 54% inferior ao infliximabe, 13% inferior ao etanercepte e 10% inferior ao golimumabe. Nos anos subsequentes o CP teria custo 25% inferior ao adalimumabe, 47% inferior ao infliximabe, 25% inferior ao etanercepte e 22% inferior ao golimumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Horizonte temporal de cinco anos, a partir de 2017. População inicial de 12.792 pessoas em 2014, recebendo medicamentos biológicos para EA. Taxas de: 17% de entrada, 3% de troca, 14% de saída e market share de 3 à 10%. A incorporação do CP economizaria cerca de R$13,6 milhões no período entre 2017-2021. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Apremilast, brodalumabe, ixequizumabe e ustequinumabe estão em fase 3 de desenvolvimento clínico para o tratamento da EA mas ainda não tiveram registro aprovado pela: Anvisa, EMA ou FDA para EA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Eficácia e segurança do CP foram embasadas em apenas um ECR (RAPID-axSpA) de boa qualidade metodológica. Até o momento, não há estudos que comparam diretamente os medicamentos anti-TNF entre si, todos utilizam placebo. Os estudos de comparação indireta, com boa qualidade metodológica, mostraram que o CP apresentou eficácia clínica semelhante aos anti-TNF disponíveis no SUS e a avaliação econômica do demandante aponta uma economia para o SUS. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: A CONITEC, em sua 57ª reunião ordinária, no dia 06 de julho de 2017, recomendou que a matéria fosse submetida à consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação no SUS do CP para EA em pacientes com doença ativa (tanto axial quanto periférica) e com falha terapêutica inicial com o uso de AINE. Considerou-se que o CP tem eficácia semelhante, segurança coerente aos demais anti-TNF disponíveis no SUS e menor custo de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 102 contribuições, sendo 4 contribuições técnicocientíficas e 98 de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (100%) foram totalmente concordantes com a recomendação inicial da Conitec (Concordo totalmente com a recomendação preliminar) e destacaram, principalmente, a importância da incorporação de mais uma opção terapêutica para pacientes com Espondiloartrite Axial. Das 41 contribuições que apresentaram comentários, a importância da opção terapêutica foi o aspecto mais ressaltado (65%), seguido da eficácia (20%) e da experiência com o medicamento (15%). DELIBERAÇÃO FINAl: Os membros da CONITEC presentes na 60ª reunião ordinária, no dia 05 de outubro de 2017, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do certolizumabe pegol para tratamento da espondiloartrite axial em pacientes com doença ativa (tanto axial quanto periférica) e com falha terapêutica inicial com o uso de AINE, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 299/2017. DECISÃO: Incorporado o certolizumabe pegol para o tratamento da espondiloartrite axial mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 54, publicada no DOU nº 243 do dia 20 de dezembro de 2017, seção 1, pág. 99.(AU)

Agentes biológicos en pacientes con espondiloartritis / Biological agents in patients with spondyloarthritis

CONTEXTO CLÍNICO: Las espondiloartritis (EspA) son un grupo de enfermedades reumáticas que comparten características genéticas y clínicas como dolor lumbar inflamatorio debido a sacroileitis y espondilitis (compromisso axial) y manifestaciones como entesitis, artritis, dactilitis, uveítis, o compromiso de otros órganos. Las principales EspA son la espondiloartritis axial (EspAax) y la artritis psoriásica (APs). Asimismo, dentro de la EspAax, se engloban la espondilitis anquilosante (EA) y la EspAax no radiográfica (EspAax-no rx). En la EA, hay un cierto grado de daño estructural visible en la radiografía simple, el cual no se observa en la EspAax-no rx. La EspAax-no rx puede evolucionar a EA. En general, las cifras de prevalencia de las EspA se sitúan entre el 0,1% y 2,5% de la población y se estima una incidencia que va desde 0,84 a 77 casos cada 100.000 habitantes/año. Por su parte, la psoriasis afecta aproximadamente al 3,2% de la población general y cerca de un tercio de los pacientes con psoriasis tiene artritis. Por lo tanto la prevalencia de la APs puede variar entre el 0,3% y el 1,0%. En pacientes con compromiso axial y falla o intolerancia al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se utilizan diferentes agentes biológicos. En pacientes con compromiso periférico y respuesta inadecuada o intolerancia a drogas convencionales (como metotrexate, sulfasalazina y leflunomida), también están indicados estos fármacos. TECNOLOGÍA: El adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol y golimumab son terapias biológicas que inhiben al factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), un mediador pro inflamatorio. El infliximab se administra en forma endovenosa, en semana cero, dos, seis y luego cada ocho semanas; en dosis de 5 mg/kg. Los otros cuatro anti TNF se administran en forma subcutánea: adalimumab 40 mg cada dos semanas; etanercept 50 mg por semana; certolizumab pegol 400 mg semana cero, semana dos y cuatro y luego 200 mg cada 15 días o 400 mg por mes; golimumab 50 mg por mes. El secukinumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de la interleuquina 17A, que se administra em dosis de 150 mg por inyección subcutánea, inicialmente en la semana cero, uno, dos y tres y, luego durante la fase de mantenimiento, mensualmente comenzando en la semana cuatro. Para pacientes que padecen psoriasis en placas de moderada a grave de forma concomitante o que son respondedores inadecuados a anti-TNF, la dosis recomendada es de 300 mg (administrada con igual frecuencia que la dosis de 150 mg). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de agentes biológicos en espondiloartritis. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, seis RS, siete GPC, una ETS con evaluación económica, y 37 informes de políticas de cobertura de agentes biológicos versus terapia habitual en pacientes espondiloartritis. En general, los desenlaces utilizados son el ASAS (su sigla en inglés Assessments in Ankylosing Spondylitis International Society) 20 o 40 en EA y EspAax-no rx y ACR (su sigla en inglés American College of Rheumatology) 20 en la artritis periférica en APs. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab (agentes anti factor de necrosis tumoral alfa -anti-TNF-) y secukinumab son efectivos en controlar la espondilitis anquilosante activa en adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Evidencia de moderada calidad muestra la efectividad de adalimumab, etanercept, certolizumab y golimumab en pacientes con espondiloartritis axial no radiológica y respuesta inadecuada o intolerancia a AINES. Es importante señalar que el infliximab no cuenta con la aprobación de las principales agencias regulatorias de medicamentos para esta indicación, y los otros cuatro anti-TNF no cuentan con la aprobación por la Administración de Drogas y Medicamentos de EE.UU. (FDA), pero sí por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Evidencia de moderada calidad muestra que adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, ustekinumab y secukinumab son efectivos en controlar la artritis periférica activa a pesar del tratamiento con drogas convencionales en pacientes con artritis psoriásica, mientras que evidencia de baja calidad sugiere la utilidad de algunas de estos medicamentos en pacientes con artritis psoriásica y entesitis o dactilitis. Las guías de práctica clínica consultadas recomiendan el uso de la mayoría de estas drogas en las patologías y situaciones mencionadas; así como en los pacientes con compromiso axial por artritis psoriásica, extrapolando la evidencia disponible en pacientes con espondiloartritis axial. Los financiadores de salud tanto públicos como privados de todo el mundo que han sido relevados prestan cobertura a la mayoría de estas terapias en estos grupos de pacientes. Dado que no parece haber diferencias significativas en los efectos de estas drogas, muchas organizaciones deciden cuál o cuáles cubren o reembolsan en función de los costos. No se encontraron estudios locales de costo-efectividad, impacto financiero y organizacional, por lo que el impacto es incierto en esta dimensión.

Vedolizumabe para o tratamento da Doença de Crohn / Vedolizumab for the treatment of Crohn's Disease

TECNOLOGIA: Entyvio® (Vedolizumabe). INDICAÇÃO NA BULA: Tratamento de pacientes adultos com Doença de Crohn moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (anti-TNFα). PERGUNTA: Eficácia e segurança do vedolizumabe em pacientes com Doença de Crohn. EVIDÊNCIAS: Vedolizumabe foi melhor do que o placebo na população geral e no subgrupo de pacientes virgens de tratamento para os desfechos resposta clínica e remissão. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas para a remissão no subgrupo de pacientes com falha terapêutica ao anti-TNFα. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre vedolizumabe e certolizumabe pegol para os desfechos resposta clínica e remissão quando avaliado a população geral e o subgrupo de pacientes virgens de tratamento ao anti-TNFα. Em relação à redução da cirurgia em pacientes com Doença de Crohn, não houve diferenças estatisticamente significantes entre vedolizumabe em comparação com placebo, adalimumabe, infliximabe e azatioprina. Não houve diferenças estatisticamente significantes para o perfil de segurança para vedolizumabe em comparação com placebo e certolizumabe. CONCLUSÕES: Estudos de comparação direta que avaliem o uso de vedolizumabe em comparação com outros tratamentos para Doença de Crohn são necessários. Conclusões robustas podem ser limitadas devido à escassez de ensaios clínicos randomizados com vedolizumabe.(AU)

Certolizumabe pegol para o tratamento da doença de Crohn moderada a grave / Certolizumab pegol for the treatment of moderate to severe Crohn's disease

Contexto: A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória crônica intestinal, caracterizada por inflamação focal, assimétrica, transmural e, ocasionalmente, granulomatosa. Afeta principalmente o trato gastrointestinal, sendo o íleo, cólon e região perianal as regiões mais acometidas. Apresenta-se em estágios bem definidos, a saber: remissão clínica, leve a moderada, moderada a grave e grave ou fulminante. O SUS oferece tratamento para a DC, preconizado por Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para essa condição. Os pacientes com DC moderada a grave devem iniciar o tratamento com corticosteroides, azatioprina, alopurinol ou metotrexato. Em caso de falha terapêutica ou intolerância aos esquemas terapêuticos inicialmente recomendados, deve-se introduzir então, os agentes anti-TNF. Nesse contexto, o demandante solicitou a incorporação do certolizumabe pegol no tratamento da DC moderada a grave, na mesma etapa de tratamento dos agentes anti-TNF já incorporados no SUS. Pergunta: O uso do certolizumabe pegol é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com doença de Crohn moderada a grave, com resposta inadequada ou contraindicação ao tratamento convencional quando comparado aos agentes anti-TNF adalimumabe ou infliximabe? Evidências científicas: Foram apresentadas revisões sistemáticas com metanálise de comparação indireta para os desfechos de eficácia e, revisão sistemática e estudo clínico aberto para as evidências de segurança. Os estudos concluíram que não há diferença significativa entre os agentes anti-TNF certolizumabe pegol, adalimumabe e infliximabe nos desfechos de indução e manutenção de remissão, assim como resposta clínica. Entretanto, os rankings de probabilidade sugerem o certolizumabe pegol como um tratamento menos efetivo que os demais em diferentes desfechos. Quanto aos desfechos de segurança, observa-se que para os três agentes anti-TNF estudados, a taxa de eventos adversos é importante, mas se mantém ao longo dos anos de acompanhamento. Ademais, em relação ao risco de infecções graves, o certolizumabe pegol apresentou risco semelhante, comparado ao adalimumabe e infliximabe. Avaliação econômica: Foi realizada uma avaliação econômica com um modelo de custo-minimização. Para a realização dos cálculos, foram considerados somente os custos de aquisição dos medicamentos. Os resultados demonstram que o certolizumabe pegol é 40% a 50% menos custoso que o adalimumabe e \r\no infliximabe, tanto no primeiro ano de tratamento quanto nos demais anos. Avaliação de Impacto Orçamentário: O demandante calculou o impacto orçamentário em um cenário base que considera uma divisão de mercado (market share) gradual de até 20% em 2021, considerando uma perspectiva de horizonte temporal de 5 anos. A quantidade de pacientes elegíveis foi estimada utilizando dados do \r\nDATASUS de pacientes portadores de DC que fazem uso de infliximabe ou adalimumabe. Os custos de tratamento considerados foram aqueles referentes ao tratamento de indução e manutenção e os preços já utilizados nas compras do ministério da saúde. O impacto orçamentário resultante da incorporação do certolizumabe pegol seria de economia de aproximadamente 60,3 milhões de reais em 5 anos após a incorporação. Discussão: Os resultados apresentados sugerem que o certolizumabe pegol é tão eficaz e \r\nseguro quanto o infliximabe e o adalimumabe. Ademais, os gastos com medicamentos biológicos serão potencialmente reduzidosno cenário de incorporação desse agente. Decisão: Incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento da doença de Crohn moderada a grave, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas \r\ndo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE\r\n-MS nº 1publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 4, de 5 de janeiro de 2017. A Portaria Nº 1, de 4 de janeiro de 2017 - Torna pública a decisão de incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento da doença de Crohn moderada a grave, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: espondilitis anquilosante / Scientific evaluation report based on available evidence: ankylosing spondylitis

INTRODUCCIÓN: La Espondilitis Anquilosante (EA) es una enfermedad crónica inflamatoria que produce dolor y rigidez en diversos puntos del cuerpo. Suele desarrollarse en adultos jóvenes, entre los 20 y 30 años, y se estima que puede existir una predisposición genética para desarrollarla. Se ha estimado que la prevalencia en América Latina es de 10,2 por cada 10.000 habitantes, siendo más común en hombres que en mujeres. Para pacientes que no han respondido a la terapia de primera línea con Antiinflamatorios no Esteroidales (AINEs), se ha sugerido el uso de medicamentos biológicos AntiTNFs. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Fenilbutazona, eurozina-re, ciclobenzaprina, mydriacyl, duloxetina, deflazacort, pregabalina, prednisona, flexon, paracetamol, tramadol, etoricoxib, celecoxib, metrotexato, azulfidine, secukinumab, infliximab, golimumab, etanercept, certolizumab y adalimumab. EFICACIA DE DE LOS TRATAMIENTOS: Adalimumab (ADA) probablemente logra una mayor proporción de pacientes con EA en ASAS 40, y podría aumentar la proporción de pacientes que logran ASAS remisión parcial a las 12 semanas. Además, probablemente aumenta la proporción de pacientes que logran BASDAI 50 a las 12 y 24 semanas, mientras que es incierto su efecto sobre ASAS 40 en pacientes con EANR, no obstante, probablemente incremente la proporción de estos pacientes que alcance BASDAI 50 a las 12 semanas. Certolizumab (CTZ) podría lograr que una mayor proporción de pacientes con EA y EANR alcancen ASAS 40 a las 12 y 24 semanas. Etanercept (ETA) podría lograr una mayor proporción de pacientes con EA que alcancen ASAS 40 a las 12 semanas, y podría aumentar la proporción de personas que alcanzan ASAS remisión parcial a las 24 semanas de intervención. Además, probablemente reduce el índice BASDAI a las 24 semanas, y podría aumentar la proporción de pacientes que alcanzan BASDAI 50 a las 12 semanas. En pacientes con Espondiloartritis Axial no Radiográfica (EANR), ETA podría lograr una mayor proporción de pacientes que alcancen ASAS 40 a las 12 semanas, mientras que probablemente no tiene un efecto sobre el índice BASDAI a las 12 semanas. Es incierto que Golimumab (GOL) logre una mayor proporción de pacientes con EA que alcancen ASAS 40 a las 14-16 semanas, pero podría lograr que una mayor proporción alcance ASAS 40 a las 24 semanas. Además, podría aumentar la proporción de pacientes que logren BASDAI 50 a las 14 y 24 semanas, mientras que podría aumentar la proporción de pacientes con EANR que alcancen ASAS 40 a las 14-16 semanas. Secukinumab (SEC) podría lograr ligeramente que una proporción de pacientes con EA que alcancen ASAS 40 a las 12 semanas de tratamiento, mientras que no se encontró evidencia en pacientes con EANR. Es incierto si Infliximab (IFX) produce alguna diferencia en ASAS40 y BASDAI 50 medido a las 12 semanas en pacientes con EA, porque la certeza en la evidencia es muy baja. Por otro lado, IFX no generaría una diferencia importante en ASAS 40 a las 24-28 semanas en pacientes con EA, mientras que probablemente alcance una mayor proporción de BASDAI 50 a las 28-30 semanas. Por último, es incierto su efecto sobre pacientes con EANR medido como ASAS 40 a las 16 semanas, porque la certeza en la evidencia es muy baja. ANÁLISIS ECONÓMICO: Análisis Económico Existe gran incertidumbre alrededor de los resultados de las evaluaciones económicas que puedan tener en los pacientes el tratamiento con inhibidores del TNF alfa para pacientes con EA. No se encontró evidencia de evaluaciones económicas para pacientes con EANR. En general, agencias de distintos países (Canadá, Inglaterra, Australia, Uruguay y México) recomiendan el uso de ADA, CTZ, ETA, GOL y SEC para el tratamiento de EA que progresa después del tratamiento con AINEs. Algunas agencias (Canadá e Inglaterra) han realizado esta recomendación siempre y cuando se considere un costo razonable para estos medicamentos. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de $MM8.215 (ADA), $MM7.582 (CTZ), $5.352 (ETA), $MM 5.357 (GOL), $MM4.880 (SEC), $MM 14.645 (IFX). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministério.